(ZZ) “达菲”上市以后

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$ c- J  E6 x; w5 k/ o2 g                                ·方舟子·
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# N. q& W1 F! [; D, a# W8 D0 C$ O: e3 w    达菲在1999年10月上市，起初的反应平平，销量不佳，到2002年时，总共也只
' v- R% t: U: L+ e卖出了550多万盒（一盒含10粒75毫克达菲，相当于一个疗程的用药）。西方国家
# S- O' `6 C; g* R0 S' K6 N对药物宣传在法律上有很多限制，有的国家根本就禁止药厂为处方药做任何形式的
广告，一种新药要让医生、患者知道其存在，本来就不容易。而且，长期以来，医
生一直告诉人们，治疗流感没有特效药，最好在家中休息，多喝水，必要时自己服
用缓解症状的药物。突然要流感病人改变习惯去看医生要药吃，更不容易。何况，
# x2 F+ L% c+ e) r: Y+ L达菲的作用只是让病程平均缩短了1.3天，对大多数人来说并没有吸引力。
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& E: x& [! S  D5 E3 w2 r  e4 _    达菲的另一个卖点是能够预防流感。临床试验表明，在爆发流感的社区，连续
服用达菲42天，能使流感发病率从安慰剂对照组的4.8％降低到1.2％。但是注射流
感疫苗显然是更方便、便宜、更少副作用、保护时间更长的预防方法。所以这个卖
7 H9 I0 j; j' I+ f点同样不太吸引人。
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; E+ y9 c2 h1 s2 N. f    随后的一些研究表明达菲并非是一种可有可无的奢侈品，对某些人群来说达菲
1 U' }- f6 D1 V& C. W可以是救命之药。儿童患流感后的最大威胁是可能并发致命的肺炎。一项研究表明，
9 H7 o( d$ I; v9 w. {达菲能让患流感儿童并发肺炎的风险降低53％。另一项研究显示，病情严重的流感
病人在服用达菲后，死亡率降低了71％。
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0 G0 b6 n& `$ m1 |    但是真正让达菲时来运转的，是2003年开始爆发的H5N1禽流感。实验证明达菲
, d9 i0 \; N& T5 a对这一亚型的禽流感有效。由于担心禽流感会在人群中传播，世界卫生组织建议储
存达菲做好准备，各国政府纷纷向罗氏制药公司发去了订单。在2005～2007年间，
各国政府订购的达菲有2亿盒之多。许多人乘机抢购、囤积达菲。达菲的年销售额
接连翻番，2001年只有7600万美元，2005年一下子冲到13亿美元，2006年达到了21
亿美元，此后有所下降，但今年的新型流感看来又会让达菲的销量创下记录：各国
政府已为此订购了2亿多盒达菲。达菲成了罗氏公司的摇钱树。

    这完全出乎罗氏公司的预料。到2005年时他们发现达菲的生产已供不应求，主
* }' ^# C2 Y  W2 w1 v; V要原因是原料短缺。达菲是用从中国进口的八角茴香提取的莽草酸做原料生产的，
& U7 U1 Z) s4 {* Y5 h6 |生产1盒达菲要用到1.3克莽草酸，要从13克八角中提取。中国生产的八角绝大部分
* _7 b: a$ z+ g6 L8 A, [4 H# j（90％）都已被罗氏公司用来生产达菲，产量难以再提高。幸好，在这一年美国密
3 j+ `3 S: Y3 ]/ Z( U9 {  R歇根州立大学教授约翰·佛罗斯特发现了通过大肠杆菌发酵生产莽草酸的方法，被
; }  u/ r0 ?+ x, v8 Z4 r  ~- d罗氏公司采用，让达菲的生产不再受原料来源的限制，最大年产量可以达到4亿盒。
: a0 _; h- H. M! q& r其他研究者也发现了从其他植物提取莽草酸，或者干脆不用莽草酸，用别的原料合
成达菲的方法。
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& {' v0 }6 a+ k: M: w% s    根据临床试验的结果，达菲非常安全，有少数人出现了恶心、呕吐、腹泻、支
0 {" Y' D/ d3 H8 Q3 o气管炎、晕眩等不良反应，但是服用安慰剂的人也都有人出现了这些不良反应，而
且出现的比例差别不大。随着达菲大规模使用，出现了其他不良反应的报告，其中
% p4 [4 ]) ?& f: i4 ~- }最广为人知的，是在2007年日本政府报告说，自2001年以来有128人在服用达菲后出
! Q% x0 D- O1 n4 Z% B0 Q现精神错乱，有8人因此自杀身亡。这些人以青少年为主，日本政府因此禁止让青
1 s, _0 W- N; p6 K8 N4 k: T' n! h少年服用达菲。罗氏公司对此回应说，严重的流感也会使某些人出现精神错乱，不
能证明它是由于服用达菲引起的，而且迄今全世界已有5千万人服用达菲（其中60％
的使用者在日本），即使这些精神错乱的病例是达菲引起的，比例也极低。美国食
6 D' T; p+ d% m  V" N/ g! P# K& Q品药品管理局也认为不能确定达菲与这些病例之间的因果关系，但是为了慎重起见，
* j  c. K: t3 b! ^" C要求在达菲的说明书中把精神错乱列为可能的副作用。

% _3 R. W) R4 m6 c. c    流感病毒非常容易发生突变。达菲是通过抑制流感病毒的神经氨酸酶活性而起
到抗病毒作用的。不同亚型的流感病毒的神经氨酸酶存在明显的差异，所以神经氨
酸酶成了区分流感病毒亚型的标记之一。但是不同亚型的流感病毒的神经氨酸酶的
活性中心的结构却都一样，达菲打击的正是这一活性中心，因此理论上说，达菲
3 s" |4 ~, ]5 ~# ]对所有亚型的流感病毒都会有效，包括新型的流感病毒。

    但是这并不意味着我们从此有了治疗流感的万能药。随着达菲大规模的使
  ^( H+ Y4 A4 s* Y( s用，必然会出现具有抗药性的流感病毒，它们要么在神经氨酸酶的活性中心出现
+ U5 t$ I9 r$ i. E, j' }了突变，要么不需要神经氨酸酶的活性也能增殖，这样都会让达菲失去了作用。不
( v; P. q( k5 ^过，发生这类突变的流感病毒的毒性或传染性都会减弱，比如已知一种抗药性流感
8 ~6 M4 ]( f' {& n, p' H/ w病毒的传染性降低了100倍，几乎没法在人群中传播。近年来抗达菲的流感病毒越
  I) u2 w% m5 C6 M. m来越频繁地出现。在2008/2009年的流感季节，美国发现的H1N1流感病毒几乎百分
之百地抗达菲，蹊跷的是，它们的出现似乎与达菲的使用无关。幸好，随后出现的
9 f1 v5 I1 o' j: V新型H1N1流感病毒仍然对达菲敏感，让达菲再次成为了明星药物。

0 U/ b2 U% [7 ~& b    我们无法预料达菲还会继续风光多久。我们可以预料的是，未来将会有更有效、
3 I2 T+ s* z4 A4 B  X副作用更低的抗流感病毒药物取而代之。一种药物通过了临床试验、获得了广泛使
, `: u6 S+ @* R  v6 [* U) L用并不能保证它的长命。由于抗药性，抗菌素、抗病毒药物的更新换代尤其迅速。
反倒是那些声称已使用了几百上千年永不过时的灵丹妙药令人起疑。人类与疾病的
较量，是一场此消彼长、无法叫停的竞赛。一劳永逸的灵丹妙药只出现在幻想中。
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2009.6.15.

（《中国青年报》2009.6.17）
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爱飞的鱼

达菲 是罗氏生产的, 但是由 Gilead science 研制成功的.

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2# 爱飞的鱼
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" Z, {4 L# F0 ]0 I"达菲 是罗氏生产的, 但是由 Gilead science 研制成功的."
- This was acknowleged in the  previous article  by the same author " '达菲'的疗效是怎么证明的".
4 O4 b4 @& h5 P% y) S' ^" a6 a6 L! j"达菲的研发始于1992年年底。当时，美国加州一家生物技术小公司“吉里德科
学”根据流感病毒的神经氨酸酶的分子结构，设计出能够抑制其活性的化学分子，
3 M  t' W) e7 H3 L7 t0 T加以人工合成，然后检验是否真能抑制流感病毒的增殖。在测试了600多种化学分
子后，1995年年底，一种后来称为达菲的新化学物质被选中了。"
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